編者按：寡核苷酸領(lǐng)域（Oligonucleotides）歷經(jīng)諸多坎坷起伏后，近年來得到迅速發(fā)展。本文簡要分析了寡核苷酸領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究、技術(shù)合作、融資交易現(xiàn)狀。通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，寡核苷酸領(lǐng)域中反義寡核苷酸（ASO）的基礎(chǔ)研究熱度增長最快。技術(shù)布局方面，專利申請集中度高，頭部效應(yīng)明顯，主要公司已建立技術(shù)壁壘，向外授權(quán)活動(dòng)明顯，同時(shí)也與機(jī)構(gòu)合作引進(jìn)新技術(shù)。盡管頭部效應(yīng)明顯，ASO領(lǐng)域還是有一些新進(jìn)入者獲得了資本看好，出資方不乏知名投資機(jī)構(gòu)或者大型藥企，具有技術(shù)特色和差異化優(yōu)勢的新銳企業(yè)投資價(jià)值仍然受到認(rèn)可。期待未來寡核苷酸領(lǐng)域能夠有更多技術(shù)進(jìn)步和療法問世，造?；颊摺?/p>
1.寡核苷酸三大子領(lǐng)域：反義寡核苷酸、RNA干擾和其他寡核苷酸類型
寡核苷酸按照分子類型主要可以分為反義寡核苷酸、RNA干擾（RNAi）和其他寡核苷酸類型如RNA適配體（Aptamer）等。其中ASO是約 18-30 個(gè)核苷酸組成的、有不同化學(xué)性質(zhì)的單鏈核酸聚合物。而RNA干擾現(xiàn)象在1988年由斯坦福醫(yī)學(xué)院（Stanford University School of Medicine）的Andrew Fire 教授和馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（University of Massachusetts Medical School）的Craig Mello 教授在真核生物中發(fā)現(xiàn)，證明了雙鏈RNA能高效特異性地阻斷相關(guān)基因的表達(dá)，并將此現(xiàn)象稱為RNA干擾（RNAi）。RNA適配體是能夠以高親和力和特異性結(jié)合特定靶標(biāo)的RNA寡核苷酸。
2.寡核苷酸近年來基礎(chǔ)研究持續(xù)火熱，其中ASO增長最快
通過對(duì)這三個(gè)寡核苷酸細(xì)分領(lǐng)域的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)數(shù)量進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)，ASO領(lǐng)域的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)數(shù)量在2015年至2020年間年復(fù)合增長率（CAGR）最高，達(dá)10%，顯示了學(xué)術(shù)界對(duì)于ASO領(lǐng)域的研究熱情日益高漲，其余兩個(gè)領(lǐng)域，RNAi和其他寡核苷酸CAGR分別為2%、3%，學(xué)術(shù)文獻(xiàn)數(shù)量增長較平穩(wěn)。
3.寡核苷酸主要公司技術(shù)布局集中度高，授權(quán)活躍
在學(xué)術(shù)界對(duì)于ASO的基礎(chǔ)研究熱情日益高漲、不斷為ASO注入新的技術(shù)研究的背景下，ASO領(lǐng)域現(xiàn)有的技術(shù)布局集中度如何？為了對(duì)ASO領(lǐng)域的技術(shù)布局集中度有所了解，我們對(duì)寡核苷酸的三個(gè)細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)行了專利申請量統(tǒng)計(jì)，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，ASO領(lǐng)域的專利申請集中度要遠(yuǎn)大于其他兩個(gè)寡核苷酸類別以及兩個(gè)熱門的對(duì)標(biāo)領(lǐng)域（基因藥物、新型抗體）。從前十大專利申請實(shí)體的專利數(shù)占年專利總數(shù)的百分比來看，ASO領(lǐng)域顯著高于其他四個(gè)領(lǐng)域，頭部效應(yīng)明顯。
ASO技術(shù)領(lǐng)域頭部集中效應(yīng)明顯，我們對(duì)兩家主要公司Ionis和Sarepta Therapeutics進(jìn)行了簡要分析，發(fā)現(xiàn)主要公司已建立起一定的技術(shù)護(hù)城河，向外授權(quán)活動(dòng)明顯，也通過合作從研發(fā)機(jī)構(gòu)引進(jìn)技術(shù)。
Ionis在2010年后加速專利布局，在完成技術(shù)專利布局后近年授權(quán)活動(dòng)頻繁，2010年至今的向外授權(quán)活動(dòng)數(shù)量有19起。例如2019年將IONIS-MAPTRx，一種旨在選擇性減少微管相關(guān)Tau蛋白（MAPT）產(chǎn)生的反義療法，授權(quán)給其神經(jīng)疾病合作伙伴安進(jìn)（Biogen），MAPT已被證實(shí)與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。兩家公司在已經(jīng)成功上市的治療脊髓性肌萎縮癥的藥物Spinraza的商業(yè)化過程中也有合作。
Sarepta Therapeutics主要針對(duì)罕見病和多家研發(fā)機(jī)構(gòu)合作緊密，如澳大利亞莫道克大學(xué)（Murdoch University）。Sarepta和莫道克大學(xué)針對(duì)杜氏肌營養(yǎng)不良癥在寡核苷酸領(lǐng)域研發(fā)合作成果顯著，治療藥物Casimersen已被批準(zhǔn)上市。在合作過程中，Sarepta提供磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸（PMO）平臺(tái)技術(shù)，莫道克大學(xué)提供ASO剪切技術(shù)。
4.ASO新銳企業(yè)獲得資本看好，出資方包含大型藥企
ASO領(lǐng)域雖然頭部機(jī)構(gòu)技術(shù)集中度較高，根據(jù)公開數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年以來ASO領(lǐng)域仍有6家公司獲得了融資，出資方包含知名投資機(jī)構(gòu)或者大型藥企，證明新進(jìn)入者價(jià)值仍然受到認(rèn)可。其中，Vanqua Bio和Cardior Pharmaceutical的出資方中，有禮來（Eli Lilly and Company）、百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）等大型藥企。
Vanqua Bio成立于2019年，總部位于美國芝加哥，是一家神經(jīng)退行性疾病創(chuàng)新藥研發(fā)公司。Vanqua Bio技術(shù)平臺(tái)利用人類遺傳學(xué)和患者來源的神經(jīng)元細(xì)胞來識(shí)別、驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化與溶酶體功能障礙或先天免疫系統(tǒng)異常激活相關(guān)的、新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病通路。該公司正在推進(jìn)小分子和反義寡核苷酸項(xiàng)目，重點(diǎn)疾病領(lǐng)域是阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）。
Cardior Pharmaceuticals于2016年成立，總部位于德國漢諾威，是一家臨床階段生物醫(yī)藥公司，研發(fā)基于RNA的療法，旨在預(yù)防、修復(fù)和逆轉(zhuǎn)心臟疾病。Cardior的治療方法是使用獨(dú)特的非編碼RNA（ncRNA）作為解決心臟功能障礙根本原因的平臺(tái)。
Cardior的候選產(chǎn)品CDR132L是一種高度穩(wěn)定的水溶性寡核苷酸ncRNA抑制劑，旨在阻斷異常的微小RNA水平，從而恢復(fù)心肌細(xì)胞的正常功能，有助于改善心力衰竭（HF）患者的心臟收縮舒張功能。CDR132L目前已完成1b期開發(fā)，在28例HF患者中顯示了良好的安全性特征和治療效應(yīng)。Cardior目前正在啟動(dòng)該藥物的2期臨床試驗(yàn)。
總結(jié)而言，ASO領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究熱度在快速增長，在技術(shù)發(fā)展專利布局領(lǐng)域，頭部效應(yīng)明顯，主要公司在建立技術(shù)護(hù)城河的基礎(chǔ)上，授權(quán)活躍。領(lǐng)域新銳企業(yè)也獲得資本看好。不論是頭部企業(yè)還是新進(jìn)入者，我們都期待其未來能有更多技術(shù)發(fā)展，持續(xù)開發(fā)出有效療法，造?；颊摺?/p>
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